Forschung

Von der frühen Karzinogenese bis zur molekularen Subtypisierung des Pankreastumors

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine schwerwiegende, aggressive Erkrankung. Trotz intensiver Forschung und neuer Erkenntnisse zur molekularen Tumorbiologie konnte das Überleben betroffener Patienten nicht wesentlich verbessert werden und ist seit 20 Jahren unverändert schlecht. Für die schlechte Prognose sind hauptsächlich 2 Faktoren verantwortlich: 1. das Fehlen von Biomarkern für eine frühe Diagnose und das Ansprechen auf die Therapie; 2. stark-ausgeprägte Heterogenität des Tumors auf klinischer, histologischer und genetischer Ebene. Es existieren verschiedene molekulare Subtypen mit einer charakteristischen Tumorbiologie allerdings wird dieser Fakt momentan bei der Standardtherapie nicht mit in Betracht gezogen.

ln unserem Labor arbeiten wir vorrangig an 2 Schwerpunkten:

Zelltyp-abhängige Transformation und Signalwege in der frühen Karzinogenese des Pankreas

PDAC-Patienten erhalten die Diagnose oft in fortgeschrittenen Stadien. Deshalb ist es notwendig die Prozesse, die zur Entstehung beitragen, zu verstehen um auch die Identifizierung von Biomarkers zu ermöglich für eine frühe Diagnose. Wir haben verschiedene in vivo Modelle für die frühe Karzinogenese etabliert. Mit Hilfe dieser Modelle konnten wir zeigen, dass eine Ligatur des Pankreasgangs die Entstehung von prä-neoplastischen Läsionen im duktalen Kompartiment induziert während azinäre Zellen durch eine Caerulein-induzierte Pankreatitis und onkogenem Kras transformiert werden. ln einem gesunden Pankreas ist die transiente Transformation von azinären Zellen, welche dann einen duktalen Phänotyp annehmen, die sogenannte ADM -azinäre-zu-duktale-Metaplasie, ein reversibler metaplastischer Prozess. Die azinären Zellen ähneln Vorläuferstrukturen aber besitzen noch die Fähigkeit wieder zu azinären Zellen zurückzukehren. Dieser Prozess wird irreversibel durch onkogenes Kras und Caerulein-induzierter Pankreatitis und die ADM-Strukturen entwickeln sich weiter zu PanlN-Läsionen und folglich zu PDAC. Durch diese unterschiedlichen Zelltyp-abhängige Signalwege der Transformation verstärkt die Schwierigkeit und Komplexität zur Identifizierung neuer Biomarker und Therapien. Unserer verschiedenen Modelle der Pankreatitis können als Plattform genutzt werden um die diversen Subtypen von PDAC zu unterscheiden und charakterisieren.

Molekulare Subtypisierung

Wir konnten mit Hilfe eines revers-translationalen Ansatz verschiedene Subtypen des PDAC definieren und haben darauf basierend neue GEMMs für PDAC generiert mit diversen Aggressivitätsleveln. Detaillierte Analysen der identifizierten Subtypen des Pankreaskarzinoms zeigten auf, dass Metastasierung über den KrasG120/Mek-mTOR Signalweg erfolgt für den Aldh1a3 (Aidehyddehydrogenase Familie 1 Unterfamilie A3) einen spezifischen Marker darstellt. Beim Menschen bestimmt ALDH1A3 einen mikro-metastasierenden PDAC Subtyp mit einer sehr kurzen postoperativen Überlebenszeit Die aktuelle Standardpflege scheint für diese Patienten ungeeignet, daher ist es enorm wichtig Subtyp-spezitische Therapien zu entwickeln und zu etablieren.

Funding

Unsere Forschung wird gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (KO 4369/4-1), Deutsche Krebshilfe (70113828), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK, Chirurgie), Zentrale Innovationsprogramm Mittelstand (ZIM) des Bundesministeriums für Wirtschaft und Energie (ZF4353701 SK6), Ursula und Walter Schatt Stiftung und die Stiftung Chirurgie at TUM.